胃癌是全球第五大常见癌症，也是日本和中国第三大常见癌症。1996年胃癌是台湾地区第六大常见癌症，其排名降至第九位。台湾地区幽门螺杆菌（Hp）感染率从1993年的54.4％下降到至的25.4％，这一结果可能与根除治疗药物纳入医保有关。许多研究表明根除Hp可以降低胃癌发生风险，不仅包括腺癌，还包括其他组织学亚型的胃癌如淋巴瘤和胃肠道间质瘤（GIST）等。胃淋巴瘤，特别是黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的发展也与Hp感染相关，但根除Hp对胃癌的其他组织学亚型发病率的影响尚未明确。为此，基于台湾癌症登记处（TCR）1996~数据，一项研究通过组织学亚型分析了开展Hp根除对于几种主要胃癌亚型发病率的影响。
随着Hp感染率下降，
胃癌总体发病率持续下降
从1996年至，台湾癌症登记处共记录了67,861例胃癌病例。男女比例为1.79∶1。在高年龄组中，胃癌发生率更高，最常见于70~80岁之间。年龄标准化的胃癌发病率在1996年为15.97/100,000，并在降至11.57/100,000（年度百分比变化APC=-1.97，P<0.0001）（图1）。
图1 台湾地区胃癌发病率变化
最常见的胃癌亚型是腺癌（85.01％），其次是淋巴瘤（4.9％）、肉瘤（sarcoma，4.69％）、细胞癌（carcinoma，2.78％），神经内分泌瘤（NET，0.53％）、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，0.52％）和小细胞癌（small cell carcinoma，0.1％）。其余亚型占0.16％。1.31％患者在没有病理证据下获得诊断。胃癌患者1年、3年、5年和总体存活率分别为58.74％、39.07％、32.4％和24.38％。女性的生存率高于男性。（见图2）
图2 台湾地区不同胃癌类型的存活率
随着Hp感染率下降，
胃腺癌发病率显著下降
胃腺癌占所有胃癌的85.01％。1996年腺癌的发病率为每10万人13.56例，降至每10万人9.82例（图3A）。胃癌发病率整体降低主要归因于腺癌病例数量的减少。研究通过解剖部位分析了胃腺癌的发病率。贲门腺癌的发病率从1996年的每10万人1.36例降至的每10万人1.0例（APC=-2.0，P<0.0001），而非贲门腺癌的发病率从1996年的每10万人12.2例降低至每10万人8.82例（APC=-2.15，P<0.0001）。贲门和非贲门腺癌的发病率下降趋势之间无显著差异。男性胃腺癌的发病率高于女性，男女发病比例无显著变化，1996年为1.93:1，为1.97:1。1996年至腺癌患者的1年、3年、5年和总体存活率分别为57.3％、36.13％、29.24％和21.65％。
图3 台湾地区不同类型胃癌的发病率变化
随着Hp感染率下降，
胃淋巴瘤的发病率无显著变化
从1996年到，台湾地区胃淋巴瘤占所有胃癌的4.9％。胃淋巴瘤的年发病率无显著变化（图3B）。男性和女性淋巴瘤病例数相当。由于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和MALT淋巴瘤是胃淋巴瘤中的两种常见亚型，我们将胃淋巴瘤的亚型分为DLBCL、MALT淋巴瘤和“其他淋巴瘤”（即非DLBCL或MALT淋巴瘤的淋巴瘤）。台湾癌症登记处记录的最常见“其他淋巴瘤”类型是恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，占“其他淋巴瘤”的68.17％。图4显示了DLBCL、MALT淋巴瘤和“其他淋巴瘤”的年发病率。在2002年至的台湾DLBCL占54.62％，MALT淋巴瘤占所有胃淋巴瘤的34.16％。
图4 DLBCL、MALT淋巴瘤和“其他淋巴瘤”的年发病率
胃淋巴瘤总体发病率在1996年为每10万人0.64例，在2002年增加到每10万人0.82例，随后在降至每10万人0.68例。对于DLBCL，1996年的发病率为每10万人0.24例，在2002年增加到每10万人0.41例。，MALT淋巴瘤的发病率为每10万人0.25例，为每10万人0.26例。“其他淋巴瘤”的发病率从1996年的每10万人0.40例降至的每10万人0.04例。总体而言，从1996年到，胃淋巴瘤总体发生率无显著变化，APC为-0.09（P=0.78）。从1996年到，DLBCL的发生率显著增加，APC为2.13（P=0.002）。从2002年到，MALT淋巴瘤的发生率无显著增加（APC为1.5，P=0.11）。从1996年到，胃淋巴瘤5年和生存率分别为59.19％和49.1％。MALT淋巴瘤的总生存率最高，其次是DLBCL，“其他淋巴瘤”最差。MALT淋巴瘤的5年和总生存率分别为80.4％和67.12％，2002年到，DLBCL5年和的总生存率分别为50.92％和41.78％，“其他淋巴瘤”5年和的总生存率为39.62％和31.65％。DLBCL、MALT淋巴瘤和其他淋巴瘤的存活曲线如图5所示。
图5 DLBCL、MALT淋巴瘤和其他淋巴瘤的存活率变化
随着Hp感染率下降，
其他胃癌亚型的发病率趋势并无相关性
胃肉瘤的发病率从1996年的每10万人0.35例增加到的每10万人1.02例，然后在降至每10万人0.53例（图3B）。于2002年通过CD117或KIT染色开始诊断GIST，研究发现2002年以来GIST的发病率显著增加。1996年至胃肉瘤的5年和总生存率分别为71.06％和55.97％。
胃细胞癌和其他胃癌亚型的年发病率如图3B所示。胃细胞癌的年发病率1996年为每10万人0.30例，2002年增加至每10万人0.56例，然后在降低至每10万人0.27例。胃细胞癌的1年、3年、5年和存活率分别为38.07％、25.28％、21.42％和15.72％。
神经内分泌瘤（NET）占所有胃癌的0.53％。胃NET的发病率从1996年的每10万人0.02例逐渐增加到的每10万人0.18例，APC为14.13（P<0.0001）。胃NET的存活率与淋巴瘤相当。胃NET的5年和总生存率分别为50.92％和41.18％。
从1996年到，胃鳞状细胞癌的发病率无显著变化，1996年发病率为0.09/100,000，为0.07/100,000。胃鳞状细胞癌的1年、3年、5年和存活率分别为37.5％、23.5％、19.62％和15.62％。
胃小细胞癌发病率从1996年每10万人0.004例到每10万人0.008例。胃小细胞癌的存活率是所有胃癌中最差的。小细胞癌的1年、3年、5年和存活率分别为27.14％、15.71％、14.29％和6.45％。
台湾地区胃癌的预后分析
单变量分析表明，胃淋巴瘤、胃肉瘤和胃NET患者相比胃腺癌患者具有更好的存活率。多变量分析中这一结果仍然具有统计学意义，其中淋巴瘤的HR为0.55（95％CI：0.52~0.57），肉瘤为0.37（95％CI：0.35~0.39），NET为0.66（95％CI：0.57~0.76）。在多变量分析中，男性NET患者（HR=0.88；95％CI：0.74~1.04）的生存率并未显著优于胃腺癌男性患者。其他胃癌亚型（包括细胞癌，鳞状细胞癌和小细胞癌）的存活率明显低于腺癌。女性的生存率高于男性，HR为0.91（95％CI：0.9~0.93）。随着时间进展，不同类型胃癌患者的存活率均获得一定改善。
发病率变化趋势分析：Hp根除可以降低所有Hp相关癌症的发病率吗？
胃癌是一种多因素癌症。风险因素包括饮食、生活方式、遗传因素、家族史、职业暴露和电离辐射等等。Hp感染是胃腺癌的重要风险因素。根除Hp降低了胃癌癌前病变、早期胃癌和无症状患者的胃腺癌风险。本研究结果支持Hp根除时代的胃癌风险降低的理论。然而，这一结果衍生出了另一个问题：Hp根除可以降低所有Hp相关癌症的发病率吗？
胃MALT淋巴瘤是与Hp感染相关的B细胞淋巴瘤。而且Hp感染与胃DLBCL风险增加显著相关。鉴于Hp和胃MALT淋巴瘤和DLBCL的关联，胃MALT淋巴瘤和DLBCL的发生率预计会因Hp的广泛根除而下降。Capelle等报道，荷兰胃MALT淋巴瘤的发病率从1991年的每10万人0.28例增加到1997年的每10万0.72例，然后在降至每10万人0.27例。然而，Howell等报道了来自加拿大基于健康人群的研究结果：原发性胃肠道淋巴瘤发病率呈上升趋势。
在本项研究中，从1996年到，胃淋巴瘤的总体发生率无显著变化。从2002年到，胃MALT淋巴瘤的发病率略有增加但并不显著。而1996年到，胃DLBCL的发病率显著增加。因此，本研究结果无法证实根除Hp能够降低胃MALT淋巴瘤和DLBCL的发生率。MALT淋巴瘤是由节外部位（extra-nodal site）的慢性炎症诱发的，而Hp被认为是诱导慢性炎症的主要病原体，从而导致MALT淋巴瘤的发生发展。
然而，还有其他与胃淋巴瘤发展相关的危险因素，包括遗传因素等，如NOD2/CARD15基因中的HLA-DQA*0103，HLA-DQB1*0601和R702W突变。Toll样受体4（TLR4 Asp299Gly）和MALT1基因（rs12969413）的多态性也被报道为胃淋巴瘤的危险因素。胃MALT淋巴瘤和DLBCL的发病率并没有下降的结果表明虽然Hp感染是胃淋巴瘤的危险因素，但其对胃淋巴瘤发展的影响程度尚无法明确。
Hp与胃腺癌和胃淋巴瘤的关系很值得深究。Hp是胃腺癌和淋巴瘤（MALT淋巴瘤和DLBCL）的危险因素。但是，根除Hp可以治愈胃MALT淋巴瘤，甚至DLBCL，但不能治疗腺癌。一线Hp根除治疗方案可以完全缓解75％的Hp阳性胃MALT淋巴瘤。一线Hp根除治疗方案也可分别完全缓解68.8％和56.3％Hp阳性胃癌DLBCL和高级转化MALT淋巴瘤。Hp根除治疗甚至可以诱导16%~46％Hp阴性的胃MALT淋巴瘤患者的完全缓解。据推测，参与Hp阴性胃MALT淋巴瘤的发生发展的其他细菌，可能在用于根除Hp的抗生素的作用下得以根除。
相比之下，Hp根除对胃腺癌没有抗肿瘤作用。这些结果表明了Hp在Hp相关胃腺癌和胃淋巴瘤的发病机制和进展中的作用可能不同。胃肉瘤（主要是GIST）的发病率呈上升趋势。这些趋势的原因尚不清楚。虽然鉴定GIST标记物KIT提高了诊断率是一个可能原因，但应该进一步明确危险因素来有效预防这种疾病。
研究发现胃癌的存活率因组织学亚型而显著不同。并且随着近年来，新治疗方法的不断涌现，胃癌各种亚型的存活率获得进一步改善。
总之，台湾地区胃腺癌的发病率从1996年到显著下降，而与Hp相关的胃MALT淋巴瘤和DLBCL的发病率却并未下降。这些结果表明，虽然Hp感染是胃MALT淋巴瘤和DLBCL的重要危险因素，但可能还有其他因素起到重要作用。在同一时期，NET的发病率显著增加，今后研究的重点应该放在确定胃癌的不同亚型的风险因素以明确有效预防措施。胃肉瘤（GIST）、淋巴瘤和胃NET中观察到高存活率，主要是由于诊断和治疗的改善，而腺癌和其他亚型的存活率仍然不令人满意。因此，确定用于早期诊断和开发新治疗方法有助于进一步改善胃癌的存活。
翻译编辑自：Chang JS, Kuo SH, Chu PY, et al. The epidemiology of gastric cancers in the era of Helicobacter pylori eradication: a nation-wide cancer registry-based study in Taiwan. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Jul 26. pii: cebp.0355.. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-19-0355.
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