摘要目的探讨降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)对诊断全身和局部细菌感染的价值。方法检索2011年1月至2012年6月在深圳市儿童医院住院病史系统中感染性疾病患儿的资料,分为全身细菌感染组(血培养阳性的严重脓毒症和败血症),局部细菌感染组(急性化脓性扁桃体炎、泌尿系感染及化脓性骨关节炎),病毒感染组(传染性单核细胞增多症和手足口病)。比较各组PCT、CRP水平和阳性率的差异。绘制受试者工作曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),评估PCT和CRP对全身和局部细菌感染的诊断价值。结果148例患儿进入分析,全身细菌感染组19例,局部细菌感染组55例,病毒感染组74例。CRP水平(mg·L-1)、PCT水平(μg·L-1)和PCT阳性率局部细菌感染组低于全身细菌感染组(CRP:2135vs760,P=0001;PCT:010vs2809,327%vs100%,P均<0001);CRP水平和阳性率局部细菌感染组高于病毒感染组(2135vs40,731%vs270%,P均<0001),PCT水平和阳性率局部细菌感染组与病毒感染组差异无统计学意义。3组WBC计数差异无统计学意义;WBC阳性率全身细菌感染组高于病毒感染组(845%vs540%,P=0017),局部细菌感染组与全身细菌感染组、病毒感染组差异无统计学意义。PCT水平和阳性率局部细菌感染合并全身炎症反应综合征(SIRS)患儿显著高于不合并SIRS者(040vs008,P=0002;600%vs171%,P=0001),CRP水平和阳性率无显著差异。PCT和CRP诊断全身细菌感染的ROCAUC分别为099和084;诊断局部细菌感染的ROCAUC分别为054和078。
结论PCT是识别全身细菌感染和监测局部细菌感染进展而合并SIRS的敏感指标。鉴别局部细菌感染时,CRP较PCT敏感。
感染是儿科临床的常见问题,鉴别细菌和病毒性感染是临床的重要课题。WBC、C反应蛋白(CRP)是细菌感染的经典指标,升高提示细菌感染,但其敏感度和特异度有局限性。近年研究表明降钙素原(PCT)是识别细菌感染的敏感指标,全身性细菌感染患者血清PCT水平升高,病毒感染时则不升高;根据PCT可指导抗生素使用。但在局部感染时PCT水平较低,PCT是否对所有细菌性感染均能敏感识别尚不明确。临床工作中发现,部分感染性疾病患儿,尤其是局部感染时PCT与WBC、CRP水平改变趋势不一致,甚至矛盾。
1方法
1.1研究设计回顾性收集不存在歧义的反映全身和局部细菌感染性疾病病例,分析PCT,CRP对全身和局部细菌感染的诊断价值,以病毒感染性疾病作为对照。
1.2组间疾病的选择和条件全身细菌感染组(2种疾病):具有感染的临床症状同时血培养阳性的败血症和严重脓毒症病例。局部细菌感染组(3种疾病):局部脓性渗出的急性化脓性扁桃体炎、化脓性骨关节炎,以及尿WBC显著升高的泌尿系统感染病例,排除合并其他部位感染(如支气管炎或肺炎)病例;其中化脓性扁桃体炎排除EBV感染(咽拭子、血EBVDNA及EBV衣壳抗原IgM、早期抗原IgM阴性),化脓性骨关节炎病例中在病史中记载局部有脓性渗出者;本文在局部细菌感染组中以是否合并全身炎症反应综合征(SIRS)分为二个亚组。病毒感染组(2种疾病):合并明显发热及SIRS的传染性单核细胞增多症(IM)和手足口病病例。
1.3感染性疾病的定义SIRS及严重脓毒症诊断标准参照文献;手足口病临床诊断及分型标准参照卫生部制定《手足口病诊疗指南(2010版)》;急性化脓性扁桃体炎、泌尿系统感染、化脓性骨关节炎和IM的诊断标准参照第7版《实用儿科学》。
1.4病历纳入和排除标准通过电子病案系统,初筛2011年1月至2012年6月在深圳市儿童医院住院的、年龄>1月龄的、符合上述三组中所包含疾病选择和条件的连续病历;排除合并诊断肿瘤、外伤、心源性休克的病历。
1.5CRP和PCT检测方法PCT定量测定试剂盒为VIDASB.R.A.H.M.SPCT(BioMerieux公司),采用酶联荧光分析(ELFA)法测定,灵敏度为0.05μg·L-1。CRP采用散射比浊法测定,深圳国赛生物技术公司提供试剂,在NephstarPlus三通道特定蛋白分析仪完成。均严格按照试剂盒说明书及仪器操作规程。
阳性判别标准:WBC:>12×109·L-1或<5×109·L-1;CPR:>10mg·L-1;PCT:>0.25μg·L-1。1.5资料截取对符合入选标准的病例截取以下资料用于分析:一般情况:年龄、性别等;感染的部位和程度;入院时点的发热病程、体温的峰值、WBC、CRP和PCT等指标。
1.6统计学方法正态分布计量资料以x珋±s表示,组间比较采用t检验。非正态分布计量资料采用中位数(P25~P75)描述,组间比较采用MannWhitneyU检验。计数资料以百分比表示,率的显著性采用χ2检验,P<0.05为差异统计学意义。通过软件绘制接收者特征工作(ROC)曲线,计算曲线下面积(AUC),评价CRP、PCT诊断全身和局部细菌感染的敏感度和特异度,计算Youden指数。采用SPSS160软件进行统计分析。
2结果
2.1一般情况148例患儿进入分析
全身细菌感染组19例,其中严重脓毒症11例(男6例,女5例),中位年龄5月龄(2月龄至5岁),均合并脓毒性休克在ICU治疗,血培养:铜绿假单胞菌5例,肺炎链球菌、弗氏柠檬酸杆菌、沙门菌D群、脑膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、溶血葡萄球菌各1例;败血症8例(男6例,女2例),中位年龄6月龄(1月龄至1岁),为非ICU治疗病例,血培养大肠埃希菌3例,无乳链球菌、头状葡萄球菌、藤黄微球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌各1例。
局部细菌感染组55例,合并SIRS20例,单纯局部细菌感染35例。急性化脓性扁桃体炎25例(男15例,女10例),中位年龄3(1~7)岁。泌尿系统感染19例(男12例,女7例),中位年龄2(1~7)岁,尿培养阳性10例;化脓性骨关节炎11例(男4例,女7例),中位年龄9月龄(1月龄至8岁),其中化脓性关节炎7例,急性骨髓炎4例;4例局部脓液培养阳性,3例金黄色葡萄球菌,1例肺炎克雷伯菌。
病毒感染组74例,其中IM22例(男13例,女9例),中位年龄5(2~8)岁;手足口病52例(男32例,女20例),中位年龄2岁(10月龄至7岁),其中重型31例,危重型21例。
2.2各组WBC、CRP和PCT指标的比较如表1所示,CRP水平、PCT水平和PCT阳性率局部细菌感染组显著低于全身细菌感染组(P均≤0.001),CRP阳性率两组差异无统计学意义;CRP水平及阳性率局部细菌感染组显著高于病毒感染组(P均<0.001),PCT水平和阳性率与病毒感染组差异无统计学意义。3组WBC计数差异无统计学意义;WBC阳性率全身细菌感染组高于病毒感染组(845%vs540%,P=0017),局部细菌感染组与全身细菌感染组、病毒感染组差异无统计学意义。
进一步分析各组内不同疾病的上述指标的差异,在局部细菌感染组内3种疾病WBC水平差异无统计学意义,病毒感染组IM和危重型手足口病WBC水平显著高于重型手足口病(P分别为0.007、0.006)。全身细菌感染组(2种疾病)、局部细菌感染组(3种疾病)及病毒感染组(2种疾病)各组内CRP水平及阳性率差异均无统计学意义。PCT水平局部细菌感染组化脓性骨关节炎显著低于化脓性扁桃体炎(P<0.001)及泌尿系统感染(P=0.006);全身细菌感染组及病毒感染组组内各疾病PCT水平差异均无统计学意义。
局部细菌感染合并SIRS20例的PCT水平和阳性率均高于35例不合并SIRS患儿,0.40(0.12,0.69)vs0.08(0,0.23),Z=-3.119,P=0.002;12/20vs6/35,P=0.001;CRP水平和阳性率与不合并SIRS患儿差异无统计学意义,26.80(10.6~68.8)vs20.30(7.65,38.30),Z=-2.399,P=0.121;15/19vs21/33,P=0.249
2.3PCT、CRP的ROC曲线图1显示,以全身细菌感染组、局部细菌感染组和病毒感染组为对象、PCT和CRP诊断全身细菌感染的ROCAUC(95%CI)分别为0.99(0.97~1.0)和0.84(0.71~0.97);以病毒感染组和局部细菌感染组为对象,PCT和CRP诊断局部细菌感染的ROCAUC(95%CI)分别为0.54(0.44~0.65)和0.78(0.70~087)。
表2显示,诊断全身细菌感染时,PCT0.88μg·L-1的界值可得到Youden指数最大值,敏感度为100%,特异度为91.3%;CRP46.45mg·L-1的界值可以得到Youden指数最大值,敏感度73.7%,特异度90.5%。诊断局部细菌感染时,CRP5.85mg·L-1的界值可以得到最大的Youden指数,敏感度为80.8%,特异度为64.9%
3讨论
多项研究显示PCT对指导严重脓毒症的诊断、抗生素治疗、判断预后的重要作用。对于局部感染,国外前瞻性研究表明PCT指标可用于评估呼吸道感染患者抗生素治疗的安全性和有效性;国内也有类似研究报道。对于呼吸道感染,PCT>025~05μg·L-1考虑细菌感染建议抗生素治疗;PCT>05~20μg·L-1有发展为严重脓毒症的风险;对于ICU的脓毒症患者,PCT<025~05μg·L-1,可停用抗生素。但也有不一致的研究结论和观点。PCT用于鉴别局部细菌和病毒感染的价值,仍有争议。
本研究结果显示,全身细菌感染组PCT水平显著升高,且阳性率高达100%,证实PCT是识别全身细菌感染的敏感指标。对于局部细菌感染,本组资料显示,化脓性骨关节炎患儿PCT均未见显著升高;而急性化脓性扁桃体炎、泌尿系统感染患儿PCT阳性率分别为360%和474%。提示不同部位或不同细菌感染,可能诱导不同的反应,导致PCT水平改变的程度不同。局部细菌感染组PCT水平和阳性率与病毒感染组差异无统计学意义。与Lin等报道较为一致,该研究认为局部细菌感染时PCT不升或轻微升高,即使肺炎合并脓胸患者,血PCT仅轻微升高。提示PCT作为细菌感染的指标并非具有普遍性,对于局部细菌感染性疾病,PCT指导抗生素使用有待商榷,应结合临床和其他炎症指标。本文数据还显示,局部细菌感染组CRP水平和阳性率显著高于病毒感染组,提示诊断局部细菌感染时CRP的作用优于PCT。但仍需考虑本组资料病毒感染组CRP也有270%的阳性率。
ROC曲线分析显示,诊断全身细菌感染,PCT088μg·L-1时敏感度100%,特异度913%;CRP464mg·L-1时,敏感度737%,特异度905%;PCT的AUC高于CRP,诊断效能高于CRP。诊断局部细菌感染,PCT的AUC接近05,诊断效能较CRP差;CRP58mg·L-1时敏感度808%,特异度649%;CRP302mg·L-1时特异度可达946%,敏感度404%。结果符合文献报道。
本组资料显示,WBC计数以及阳性率在局部细菌和病毒感染组无显著差异,尽管在全身细菌感染组WBC阳性率高于病毒感染组,但病毒感染组WBC也有较高的阳性率,而在严重脓毒症时WBC降低的比例较高,提示仅WBC计数作为鉴别细菌、病毒感染指标并不可靠,结果与文献相似。由于儿童外周血淋巴细胞与中性粒细胞正常值根据年龄变异较大,采用绝对计数的升高或降低将涉及更多年龄组别的设计,因此本研究未评价这两项指标。
全身性感染往往是局部感染进展的结果。但在早期,局部和全身性感染均表现为发热,临床很难鉴别。PCT或CRP是否可作为局部感染进展而出现SIRS、甚至严重脓毒症的指标,值得探讨。本文根据局部细菌感染是否合并SIRS进行分组,结果显示局部细菌感染合并SIRS患儿的PCT水平及阳性率显著高于不合并SIRS患儿,而局部细菌感染是否合并SIRS,CRP水平及阳性率差异不大,与胡凤华等研究结果相似。提示细菌感染上调PCT水平的程度与感染是否引起SIRS及严重程度有关。
由于病原检测技术的限制、阳性率、混合感染以及感染/定植菌的区别等问题,细菌性呼吸道感染往往不易界定,因此本研究未纳入肺炎患儿。纳入研究的泌尿系统感染,根据尿WBC较容易明确为细菌感染。有研究表明PCT<025μg·L-1对泌尿系统感染有很高的阴性预测价值。但本研究10/19例泌尿系统感染患儿(4例尿培养阳性)PCT<025μg·L-1。研究表明,PCT有助于鉴别感染性和非感染性骨关节炎;细菌性骨关节炎患者,PCT01~025μg·L-1是诊断界值。而本研究11例骨关节炎患儿PCT均<01μg·L-1,考虑骨关节炎患儿入院时病程相对较长,对动态变化较大的PCT指标的检测结果可能有影响。值得一提的是,未纳入骨关节炎组的1例合并金黄色葡萄球菌败血症和1例关节液体培养证实沙门氏菌B群感染的关节炎(且肥达试验阳性;考虑该患儿存在沙门氏菌败血症),PCT分别为092和067μg·L-1。提示,全身性细菌感染时PCT升高,而局部细菌感染不伴菌血症或明显全身炎症反应时,PCT升高的显著性有可能不足以鉴别病毒感染性感染。
目前PCT与病毒感染的相关研究主要针对呼吸系统疾病。对于单纯的呼吸道病毒感染,PCT水平一般不超过01μg·L-1。EBV和肠道病毒感染患者PCT水平少见报道。本研究发现,IM患儿PCT多低于025μg·L-1,若以01μg·L-1为界值,阳性率可达682%(15/22)。肠道病毒感染似乎也不引起PCT的显著上调,但在危重型手足口病患儿,PCT阳性率近50%(10/21)。是否危重型手足口病导致神经源性肺水肿、心血管功能异常等因素影响PCT水平而非病毒感染本身,以及PCT能否作为危重型手足口病预后的指标之一,有待进一步研究。
总之,本研究提示PCT是识别全身细菌感染的敏感指标。在局部细菌感染患儿,PCT水平轻微升高或不升高,可能不足以与病毒感染性疾病相鉴别,需要结合临床及CRP等炎症指标。对于局部细菌感染进展而合并脓毒症,PCT可能作为监测指标。
本研究不足之处和局限性:由于病原检测技术的局限性,可能存在假阴性的混合感染;大部分患儿在入院前曾使用过抗生素,而有效的抗生素治疗可能导致PCT值下降,可能对本文结果产生影响。