图1. Classification of lung cancer
非小细胞肺癌(NSCLC)简介
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。非小细胞型肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)是肺癌最常见的组织学类型，包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌和大细胞癌(图1)。非小细胞肺癌约占所有肺癌的75%，超过三分之二的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。近年来非小细胞肺癌发病率不断增高，无论是在我国还是全球，都已成为致死率最高的肿瘤。
图2. Evolution of the drugs used in the treatment of NSCLC from 1978 to
除EGFR突变外，非小细胞肺癌患者往往还伴随着MAPK、PI3K、ALK、VEGFR、KRAS、MET及HER2等基因的突变，如图1所示。尽管非小细胞肺癌的诊断、治疗方案在不断发展，且大量癌变的分子机理已被阐明，科研人员仍在致力于开发新型的靶向非小细胞肺癌的药物，包括小分子药物及生物制剂。Cisplatin(顺铂)，自70年代末被发现以来，已成为最成功的抗肿瘤药物之一，且至今仍是联合用药方案中最为常见的化疗药物。顺铂于1978年获得美国FDA批准，其后大量的新型药物分子获批进入NSCLC治疗领域，如图2时间轴所示。，最初用于治疗转移性结肠癌的Bevacizumab，成为第一种治疗非小细胞肺癌的抗体药物。此后，多种抗体类药物陆续获批进入非小细胞肺癌治疗市场。根据非小细胞肺癌亚型的不同，本文对70年代至今FDA所批准的NSCLC药物作一简要盘点(图3)。
图3. FDA approved drugs for lung cancer treatment according tohistological subtypes
铂类药物
Cisplatin
中文名顺铂，由HQ Spclt原研，于1978年获得美国FDA批准上市销售。Cisplatin是一种含铂化合物，作用机制可能与烷化剂相似，能与DNA耦合而干扰DNA的合成过程；其抗肿瘤活性具有细胞周期非特异性，只有顺式构型具有抗肿瘤作用。顺铂体内水解生成有活性的水解产物，尽管会引起免疫抑制，但是它可刺激宿主对肿瘤的免疫应答，也起到抗肿瘤作用。顺铂常作为联合化疗方案的主要组分，用于转移性卵巢肿瘤、宫颈肿瘤、肺癌、晚期膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌，对其他多种实体肿瘤有广泛的活性。
Carboplatin
Corden研发，于1989年3月3日获得美国FDA批准上市，商品名为Paraplatin。卡铂是顺铂类似物，与顺铂有着相似的活性和用途，常联合其他抗肿瘤药物或单药用于晚期卵巢癌和小细胞肺癌的治疗，也可替代顺铂应用于其他实体肿瘤。
肺腺癌一线治疗药物
Crizotinib
中文名克唑替尼，由辉瑞原研，于8月26日获得美国FDA批准上市，9月18日获中国CFDA批准上市，商品名为Xalkori。Crizotinib是首个ALK激酶抑制剂，用于治疗通过FDA批准的检测方法确诊为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。该药物是抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。Xalkori是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，在美国上市后引起轰动，其发明人是华裔科学家崔景荣博士(US patent 7858643)，荣获第38届美国国家发明者年度奖。
Atezolizumab
基因泰克原研，于5月18日获得美国FDA批准上市，商品名为Tecentriq。Atezolizumab是一种Fc区改造的人源化单克隆抗体，作为程序性细胞死亡配体PD-L1阻断剂，能与肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞上的PD-L1受体结合，并阻断其与T细胞及抗原递呈细胞中的PD-1与受体的相互作用，从而解除PD-L1/PD-1介导的免疫抑制。该药获批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，适用人群为在铂类化疗期间或化疗后病情恶化，或接受铂类化疗等治疗方案12个月内病情进展的患者。此外，获批适应症还有铂类化疗后疾病进展以及接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。
Pembrolizumab
默沙东原研，于9月4日获得美国FDA批准上市，商品名为Keytruda。该药物也是美国FDA批准的首例PD-1单抗。Pembrolizumab是一种人源化单克隆抗体，作为程序性死亡受体PD-1阻断剂，能够结合PD-1并解除PD-1对T细胞的抑制作用。该药物的批准适应症为晚期、不可切除的或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈癌。
Pemetrexed
中文名培美曲塞，礼来原研，于获得美国FDA批准上市。该药物是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程。Pemetrexed对TS，DHFR和GARFT的Ki分别为1.3nM，7.2nM和65nM。
Bevacizumab
中文名贝伐珠单抗，由基因泰克原研，于2月26日获得美国FDA批准，2月26日获得中国CFDA批准，商品名为Avastin。贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子VEGF特异性结合，从而阻断其与内皮细胞表面的受体Flt-1和KDR的结合，以抑制肿瘤血管生成。该药物批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
肺腺癌二线线治疗药物
Ceritinib
中文名色瑞替尼，诺华原研，于4月29日获得美国FDA批准上市，商品名为Zykadia。色瑞替尼是间变型淋巴瘤激酶ALK抑制剂， IC50为0.2nM，比对IGF-1R和InsR的抑制性高40倍和35倍。适用于对Crizotinib不耐受的ALK阳性并转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。Ceritinib是FDA批准的第二个ALK抑制剂，这是FDA批准的第3个突破性药物，也是继Ibrutinib后第二个经四重特批通道上市的药物。
Alectinib
由日本中外制药株式会社研发，于12月11日获得美国FDA批准上市，商品名为Alecensa。Alectinib是一个酪氨酸激酶抑制剂，靶向于间变性淋巴瘤激酶ALK和RET受体酪氨酸激酶，可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。该药物批准适应症为ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗。Alectinib是高活性的ALK抑制剂，IC50为1.9nM，对L1196M突变型敏感。
肺鳞状细胞癌一线治疗药物
Paclitaxel
中文名紫杉醇，美国国立卫生研究院原研，1992年12月29日获得美国FDA批准上市，商品名为Taxol。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是唯一可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。紫杉醇在同铂类药物联用中的适应症较多，其中联合顺铂或卡铂用于不适合根治性手术或放疗的非小细胞肺癌的一线治疗。
Methotrexate
由Endo Pharmaceuticals研发，并于1953年12月7日获得美国FDA批准上市，商品名为Methotrexate Sodium。该药物为抗叶酸类抗代谢药，是抗代谢类抗肿瘤药，有很强的免疫抑制作用，选择性作用于增殖中的细胞，阻止免疫母细胞分裂增殖，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。也具有较强的抗炎作用。其适应症主要为急性淋巴细胞白血病、银屑病及肺癌，特别是肺鳞状细胞癌。
肺鳞状细胞癌二线治疗药物
Afatinib
由Boehringer Ingelheim研发，于7月12日获得美国FDA批准上市，商品名为Gilotrif。马来酸阿法替尼是酪氨酸激酶TKI受体ErbB家族不可逆的抑制剂，可以与ErbB家族成员EGFR、HER2、ErbB3、ErbB4所形成的所有同源或异源二聚体共价结合，并阻断其所产生的信号。该药物还可用于一线治疗转移性非小细胞肺癌，即当用FDA批准的临床检验证实患者肿瘤表皮生长因子受体EGFR外显子19缺失或外显子21发生L858R的取代突变。Afatinib (BIBW2992)对EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR (L858R/T790M)和HER2的IC50分别为0.5nM，0.4nM，10nM和14nM。
Necitumumab
礼来研发，于11月24日获得美国FDA批准，商品名为Portrazza。该药物是一种表皮生长因子EGFR的拮抗剂，能结合EGFR并阻断其与配体的结合。Necitumumab的批准适应症为治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌，需要与Gemcitabine和Cisplatin联合用药。Necitumumab最常见的不良反应是皮疹和低镁血症，可引起肌肉无力、抽搐、心跳不规则并可致命。该药物带有黑框警告，以提醒医疗服务提供者Necitumumab治疗的严重风险，除了低镁血症外还包括心脏骤停和猝死。
Nivolumab
由小野制药和百时美施贵宝联合研发，于12月22日获得美国FDA批准，商品名为Opdivo。Nivolumab是一种全人源单克隆抗体，作为程序性死亡受体PD-1阻断剂，能够结合PD-1并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用。该药物批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、晚期或转移性肾细胞癌、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌和化疗后疾病进展的头颈部复发或转移性鳞状细胞癌。
肺腺癌及鳞状细胞癌非特异性一线治疗药物
Gefitinib
阿斯利康原研，于5月5日获得美国FDA批准上市，商品名为Iressa。吉非替尼是首个表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶选择性抑制剂，适用于单药继续治疗铂类和多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
Vinorelbine
中文名长春瑞滨，由Pierre Fabre研发，并于1994年12月23日获得美国FDA批准上市，商品名为Navelbine。长春瑞滨是半合成的长春花生物碱，抗肿瘤活性与长春碱类似，是抗有丝分裂剂，能抑制Hela细胞增殖，IC50为1.25nM。长春瑞滨单用或与其他抗肿瘤药物联用，可作为非小细胞肺癌的一线治疗，还可治疗复发性或对含有蒽环类抗生素方案抵抗的晚期乳腺癌。
Gemcitabine
礼来研发，于1996年5月15日获得美国FDA批准上市，商品名为Gemzar。盐酸吉西他滨是一种核苷类代谢抑制剂，主要作用于DNA合成期的细胞，可阻止G1期/S期交接点的细胞进程，实现抑制DNA链的合成，杀死肿瘤细胞的作用。Gemcitabine(吉西他滨；LY-188011； NSC 613327)对PANC1，MIAPaCa2，BxPC3和Capan2细胞的IC50分别为50nM，40nM，18nM和12nM。该药物与顺铂联合使用，适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌，治疗中、晚期非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
肺腺癌及鳞状细胞癌非特异性二线治疗药物
Ramucirumab
Dyax Pharma原研，于4月21日获得美国FDA批准上市，商品名为Cyramza。Ramucirumab是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于血管内皮生长因子受体VEGFR2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药物批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。
Docetaxel
多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结白，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。多西他赛的主要适应症为乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌和前列腺癌，适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
Erlotinib
(厄洛替尼；OSI-744; NSC 718781; R1415)，Genentech和安斯泰来共同研发，于11月18日获得美国FDA批准上市，商品名为Tarceva。厄洛替尼是表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，后者在各种癌症中高度表达并存在突变。Erlotinib对EGFR的IC50为2 nM，比对人c-Src和v-Abl的抑制性高1000倍以上。该药物以可逆的方式与受体的ATP位点结合，用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。
Osimertinib
研发代码AZD9291，阿斯利康原研，于11月13日获得美国FDA批准上市，商品名为Tagrisso。该药物是一种表皮生长因子EGFR抑制剂，用于治疗EGFR-T790M突变的阳性非小细胞肺癌。AZD-9291是高效选择性EGFR突变体抑制剂，对外显子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR的IC50分别为12.92nM，11.44nM和493.8nM。
附注：
1.一线治疗是指患者初次化疗或手术后的辅助化疗，传统的一线治疗方案是含铂的两药联合方案(如NP、GP和TP方案等)，NCCN2月发布的非小细胞肺癌治疗指引推荐血管生成抑制剂类药物联合化疗药物作为一线标准治疗方案。而二线治疗是指一线化疗后3个月内肿瘤复发或一线治疗期间肿瘤进展，这时采用的治疗方案叫做二线治疗。
2.本文抗体药物示意图来源于药渡官网。
参考文献：
1.Ruiz-Ceja KA.Current FDA-approved treatments for non-small cell lung cancer and potential biomarkers for its detection.Biomed & Pharmacother. ;90:24-37.
2.https://www.fda.gov/Drugs/default.htm
3.A tabulated summary of targeted and biologic therapies for non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer. Jan;15(1):21-51.
4.部分药物示意图来源于药渡网。
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