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【指南速览】年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识

时间：2024-03-20 12:43:56

本文来源：中华肿瘤杂志, ,41(7): 486-495.

摘要

中国年轻乳腺癌患者所占比例较高，在临床、病理和遗传方面具有特殊性。抗肿瘤治疗后，提前闭经和生育力受损等问题可能对患者造成躯体、心理和社会等多方面的影响。年轻乳腺癌患者更需要多学科会诊、跨学科讨论来制定整体的治疗方案。为了规范年轻乳腺癌的诊疗流程和生育管理策略，全国肿瘤相关学科和妇科生殖领域专家经过反复、充分讨论，参考国际先进经验，针对中国患者独特的临床病理及遗传特征，共同制定了年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识。

本共识涵盖中国年轻乳腺癌患者特征、外科治疗相关内容、化疗相关内容、内分泌治疗相关内容、生育管理相关内容及诊疗与生育管理流程等，本文仅就部分内容进行阐述，感兴趣读者可订阅中华肿瘤杂志第七期进行全文阅读。

外科治疗相关内容

外科治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。对于年轻乳腺癌患者而言，外科治疗更需做好肿瘤疗效、术后美观和远期并发症之间的平衡。乳腺癌外科手术部分主要涉及乳房的处理和腋窝分期。在美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、St. Gallen专家共识和中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中均对乳腺癌外科治疗给出了相关建议：具备保乳条件和意愿的患者可以选择保乳治疗，保乳治疗的生存率和远处转移发生率与乳房切除的患者相似；前哨淋巴结活检是临床腋窝阴性患者的首选腋窝分期方式。年轻乳腺癌可能存在BRCA1/2等基因的胚系突变，从而具有遗传倾向，由于缺乏预防性对侧乳房切除患者长期生存获益的证据，因此，对这些患者在外科治疗的原则上应有所考虑。

1．保乳治疗：

年轻可手术乳腺癌患者的手术治疗应遵循外科治疗指南。有研究显示，年轻患者保乳术后局部复发风险增加。美国临床肿瘤学会会议中，以壁报形式发布了丹麦的一项回顾性研究，结果显示，年龄<45岁、无淋巴结转移的早期乳腺癌女性患者选择保乳术联合放疗，与行乳房切除术但未放疗的女性患者比较，内的疾病局部复发率升高13%。此外，局部复发使转移的风险加倍。在一项对2 784例保乳手术患者的回顾性研究显示，<35岁患者的局部复发率为2.5%，高于整体人群的1.1%。但在一项随访达的随机对照研究中，对于<50岁的Ⅰ～Ⅱ期患者，保乳治疗组和乳房切除组患者在总生存和至远处转移时间上均无差异。这提示符合一般保乳适应证的年轻乳腺癌患者可以选择保乳治疗。年轻乳腺癌患者保乳后，局部复发风险可能高于整体人群，需要长期随访。年轻乳腺癌患者的腺体致密，建议充分进行术前影像评估，推荐乳腺增强MRI、超声和(或)X线检查，降低可能因多灶性、多中心性病变和癌残余导致的局部复发风险。

目前缺乏针对年轻乳腺癌患者分子分型和保乳术后局部复发风险的前瞻性数据。一项荟萃分析回顾性分析了中位年龄为51岁的12 592例乳腺癌的临床资料，其中保乳手术7 176例，乳房切除者5 416例，按分子分型进行局部复发率的统计，结果显示，Luminal型乳腺癌患者的局部复发率低于HER－2过表达型和三阴性乳腺癌；无论在保乳术后还是乳房切除术后，三阴性乳腺癌患者的局部复发率均较高。年轻乳腺癌患者在选择保乳时，是否需参考分子分型结果，目前尚无定论，但建议对HER－2过表达型和三阴性乳腺癌保乳术后的患者加强随访。

携带BRCA1/2基因突变是乳腺癌保乳治疗的相对禁忌证。一项纳入了BRCA1/2突变携带者行保乳治疗后随访结果显示，术后和同侧乳腺癌的复发率分别为12%和24%，而未携带者分别为9%和17%；术后和对侧乳腺癌的发生率分别为26%和39%，而未携带者分别为3%和7%。如果术前已经明确年轻乳腺癌患者为胚系BRCA1/2基因致病突变携带者，应与患者就手术方式进行沟通，告知可选择的手术方式及其利弊，包括保乳手术＋放疗、同侧乳房切除±乳房重建和双侧乳房切除±乳房重建，提示保乳后同侧复发风险和对侧乳腺癌风险，以及同侧或对侧全乳切除并未降低乳腺癌死亡率，并告知其他降低风险的方法，如术后辅助治疗、密切随访和定期增强乳腺MRI筛查等，帮助患者做出决定。

2．保乳治疗后的哺乳问题：

年轻保乳患者在放疗后如果生育，患侧乳房仍有可能哺乳，但即使可以分泌乳汁，由于手术及放疗的影响，乳头延展性下降，可能导致患侧母乳喂养困难。对于乳晕区切口、相对放疗剂量高的情况下，更易出现患侧乳房无乳汁分泌。在一项回顾性小样本量的研究显示，>50%的患者有可能患侧乳房产生乳汁，只是分泌量有所下降，患侧乳汁在生化表现上有所变化(脂肪含量下降、盐分增高)，而健侧乳房的泌乳功能不受影响。目前，保乳治疗后的哺乳问题尚缺乏高级别循证医学证据，在妊娠哺乳期间可能会增加患侧乳房罹患乳腺炎的风险。可在充分告知的前提下，选择母乳喂养或其他替代方式。

3．前哨淋巴结活检：

腋窝分期是乳腺癌综合治疗的重要参考信息，目前推荐对于临床腋窝阴性、非炎性的乳腺癌患者首选前哨淋巴结活检作为腋窝分期的方式。NSABP B32研究比较了临床腋窝阴性的乳腺癌患者行前哨淋巴结活检或直接腋窝清扫的总生存、无病生存、局部复发和手术并发症的情况，两组患者的8年无病生存率和局部复发率无明显差异。NSABP B32研究中，≤49岁的人群占26%，目前尚无专门针对年轻乳腺癌患者前哨淋巴结活检的随机对照临床研究。结合现有的临床研究结果和临床实践，推荐符合前哨淋巴结活检指征的年轻患者首选前哨淋巴结活检作为腋窝分期方式。

4．肿瘤整形技术与乳房重建：

保乳治疗后应用肿瘤整形技术进行乳房缺损修复，有助于保证切缘阴性和术后良好的乳房外形。应用肿瘤整形技术可以在保证术后外形的前提下，切除更宽的切缘，更容易获得阴性切缘。一项纳入1 177例应用肿瘤整形技术保乳乳腺癌患者的研究显示，相较于传统保乳，其出现切缘阳性或切缘接近的比例明显降低，分别为5.8%和8.3%，差异有统计学意义(P＝0.04)。一项肿瘤整形保乳和传统保乳相比较的研究显示，前者的再次扩切率和中转切除乳房的比例均低于传统保乳。对于有保乳需求且肿瘤较大的年轻乳腺癌患者，新辅助化疗后应用肿瘤整形技术可以增加保乳机会，同时亦可改善术后乳房外观，对年轻乳腺癌保乳有重要实践意义。对年轻乳腺癌计划行保乳手术时，推荐应用肿瘤整形技术和理念，改善术后乳房的美学效果。

年轻乳腺癌患者更需要术后良好的外形。不能行保乳治疗的年轻乳腺癌，接受乳房重建是合理的选择。重建时机可以根据患者体型、后续治疗方案选择一期重建或二期重建；重建方式可以选择假体重建或自体组织重建。如乳头乳晕未累及，可考虑行保留乳头乳晕的乳房切除联合乳房重建，可提高术后乳腺外形的满意度。一项<35岁行保留乳头乳晕乳房切除和传统乳房切除的回顾性研究显示，两组手术方式患者的局部复发、无病生存和总生存情况无显着差异。年轻乳腺癌患者的乳房重建可以根据患者年龄、乳房类型(致密型或脂肪型)和术后计划接受的辅助治疗等进行规划。疾病分期晚、预后不良的年轻乳腺癌患者接受重建手术需谨慎考虑，要综合考虑术后系统治疗的早期应用、局部复发风险、肿瘤远处转移的风险、重建手术的创伤以及对疾病监控的潜在影响决定。

5．预防性切除：

对于携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者，对侧乳腺癌的年发生率可以达到3%，而乳腺癌整体人群这一概率只有0.6%。对侧乳腺癌风险管理的策略包括影像学定期筛查、对侧乳房预防性切除、预防性输卵管卵巢切除和应用化学药物预防，其中最有效的办法是对侧乳房预防性切除，可以降低95%对侧乳腺癌风险。对于携带BRCA1/2基因突变的年轻乳腺癌患者，在外科治疗决策时，应充分告知其手术的风险、未来乳腺癌发生风险、以及可以选择的非手术预防措施。对侧乳房预防性切除术的实施，需要基于对患者家族遗传史、BRCA等基因突变的准确评估，且基于循证医学证据，由医患双方通过良好沟通后共同决定。

预防性乳房切除术主要针对具有乳腺癌高危因素的患者，可为双侧或单侧预防性切除，后者即在一侧确诊为乳腺癌而行乳房切除术的同时，对另一侧行预防性切除术。因对健侧乳腺癌的恐惧以及希望双侧切除后的乳房重建手术获得更好的对称性，美国研究显示，年轻乳腺癌患者选择行预防性切除的比例呈逐年升高。年轻乳腺癌患者是否行对侧预防性切除需要根据对侧乳腺癌发生风险进行评估。

对于未携带BRCA1/2基因突变的年轻乳腺癌患者，无明确证据显示对侧预防性切除可以带来乳腺癌生存相关获益，因此，推荐采用其他策略进行风险管控，如术后的内分泌治疗、定期影像学检查等。

三、化疗相关内容

1．必要性和药物选择：

化疗方案组合的进步降低了乳腺癌患者的复发风险，年龄<50岁的患者从中获得的益处更大，因此，年轻患者的化疗会更加积极。越年轻的患者，化疗的获益越大，但是年轻不应成为早期乳腺癌辅助化疗的唯一依据。化疗方案的选择除充分考虑患者年龄因素外，还需要结合患者肿瘤病理分期、分子分型等多种因素。对于除年龄因素外，无其他危险因素的早期激素受体阳性的乳腺癌患者，可以仅行内分泌治疗。对于中高危患者，应依据患者具体临床分期及病理分型，参考我国现有乳腺癌治疗指南进行化疗、靶向治疗和内分泌治疗。

对于有强烈生育要求的年轻乳腺癌患者，辅助治疗期间应充分考虑环磷酰胺对卵巢功能的不良影响，以及可能因此所致生育功能障碍，但环磷酰胺对生育质量、后代健康方面的影响比较小。辅助化疗药物选择应该遵循现有指南，充分告知患者环磷酰胺对卵巢功能的影响及其带来的不孕风险增加，以及早发性卵巢功能不全风险明显增加等。这部分患者建议在化疗前2周即开始使用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa)保护卵巢功能，直至化疗结束。

2．化疗期间的生育力保护：

化疗会降低卵巢储备功能，甚至导致卵巢功能衰竭，因此，化疗对年轻患者生育功能有较大影响。对于未来有生育需求的年轻乳腺癌患者，建议化疗前与妇产科和生殖专科医师讨论决定卵巢功能保护策略，其中包括化疗前使用生育力保护技术冷冻胚胎、卵子和卵巢等，以及化疗期间应用GnRHa，实现对卵巢不同程度的保护(详见本共识生育管理相关内容)。具体生育力保护方法及时机需要针对每例患者的实际情况讨论，需要寻求专业生殖内分泌专家的指导与帮助。

最佳的怀孕时机是无法准确预测的，需个体化地结合年轻患者的身体状况、乳腺癌病理特点和肿瘤复发危险度 (详见本共识生育管理相关内容)。

四、内分泌治疗相关内容

1．必要性及药物选择：

欧洲肿瘤内科学会在年轻乳腺癌患者的国际指南共识中提出，三苯氧胺是低复发风险的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。但近年来研究表明，部分中高危绝经前患者可从联合卵巢功能抑制中获益。对于低危患者，推荐选择性雌激素受体调节剂类药物；中危患者应接受包含卵巢功能抑制治疗，卵巢功能抑制联合选择性雌激素受体调节剂或芳香化酶抑制剂均为可行方案；高危患者更能获益于卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂，考虑因素包括累及≥4枚淋巴结、≤35岁、组织学分级为3级或多基因检测提示高复发风险。

2．疗程选择：

EBCTCG Meta分析再次证实，与无内分泌治疗比较，激素受体阳性患者行三苯氧胺治疗5年远期获益更明显。三苯氧胺治疗较三苯氧胺治疗5年可降低乳腺癌远期复发率，但年轻乳腺癌患者增加子宫内膜癌的发生风险尚缺乏足够的证据；鉴于绝经后的数据，以及同时延长内分泌治疗会延迟生育，甚至错过最佳生育年龄，需要综合考虑利弊，慎重选择。同时，三苯氧胺长期应用的患者应每3～6个月监测子宫内膜厚度，绝经前患者内膜厚度不是决定活检的指征，>12 mm建议行孕激素治疗等专科处理。

3．卵巢功能抑制：

卵巢功能抑制主要有3种方式，分别为手术去势、放疗去势和药物去势。卵巢手术去势可以快速而有效地降低雌激素至绝经后水平，但手术去势的缺点是有创且不可逆，会导致年轻女性的生育能力永久丧失；放疗去势在临床容易实施且费用低廉，但缺点是20%～30%会出现去势不完全，并且产生盆腔放疗不良反应，因此，临床上使用受到限制。而药物去势具有损伤少、不良作用低和停药后可逆性等优点，成为绝经前乳腺癌内分泌治疗的首选方式。

SOFT研究显示，接受化疗的患者在末次化疗后8个月内确认绝经前状态后，再接受卵巢功能抑制，但是大部分化疗后观察卵巢恢复时间长达6～8个月，这会造成部分患者丧失尽早接受卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂治疗的机会。因此，GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用，已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。有研究显示，GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益。

GnRHa的最佳疗程目前尚无定论。既往2～3年疗程的临床研究均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性。而TEXT和SOFT研究则选择了5年疗程。因此，建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为2～5年，若GnRHa联合芳香化酶抑制剂，基于SOFT&TEXT研究应选择5年。延长内分泌治疗可能延迟生育时机，需综合衡量利弊。使用GnRHa每月剂型与3月剂型的病理生理和临床结局相似，因此，3个月剂型也是一种合理选择。

4．药物相关不良反应及处理：

既往研究显示，接受三苯氧胺治疗的患者有较多的妇科症状，如潮热、阴道分泌物增加和子宫内膜增厚等，以及较多的心血管事件，如血栓形成等；而接受芳香化酶抑制剂治疗的患者骨折和关节痛的发生率更高，但两组患者的生活质量没有显着差异。芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制组多见骨质疏松、骨折、阴道干燥等；三苯氧胺联合卵巢功能抑制组多见血栓形成症状、潮热和夜汗。早期的治疗中断率在依西美坦联合卵巢功能抑制治疗组更多见。

虽然不良事件基于患者自述报告，可能存在差异，但接受三苯氧胺或依西美坦治疗的两组患者的总体生活质量相似。应与患者充分沟通可能发生的不良事件，选择合适的内分泌治疗方案；积极处理不良事件，改善患者生存质量，提高患者依从性(表1)。

表1含GnRHa辅助内分泌治疗安全管理治疗推荐

相关不良事件

药物处理

非药物处理

血管舒缩症状

潮热

选择性5－羟色胺再摄取抑制剂：帕罗西汀(不与三苯氧胺合用)

针灸

盗汗

5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：文拉法辛、加巴喷丁、可乐定

合适的衣物