本发明属于中药领域，尤其涉及一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物。
背景技术：
阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease，ad)是一种起病隐匿的以进行性记忆缺失和痴呆的神经系统退行性疾病。近年来，阿尔茨海默病的病死率呈逐年上升的趋势，因此，有效预防和治疗阿尔茨海默病已是迫在眉睫。
阿尔茨海默病的病理机制尚不十分清楚，学术界公认的病理机制主要包括aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结、氧化应激、神经炎性机制、神经血管受损等。aβ淀粉样蛋白主要来源于淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，app)的水解。app的分解途径包括“分泌酶分解途径”和“溶酶体分解途径”。正常情况下分泌酶分解途径是主要的分解途径，而只有部分app经溶酶体分解途径裂解。当外部因素作用或app自身发生变化时，使其主要经溶酶体分解途径裂解产生大量的aβ，而造成大量的aβ淀粉样蛋白的沉积，进而产生毒性作用。aβ的浓度过高、β折叠和纤维形成是具有神经毒性作用的基础。tau蛋白神经纤维缠结的成分是成对双螺旋丝样结构形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白。正常情况下，tau蛋白具有稳定细胞微管的作用，而当其高度磷酸化时，tau蛋白失去对稳定微管的束缚，使神经纤维退化，产生ad。
目前用于治疗阿尔茨海默病的西药中只有5种被fda批准上市，分别是多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、他克林以及美金刚，然而这些药物也只能延缓疾病的进展，不能从根本上治疗阿尔茨海默病。
他克林是第一代乙酰胆碱酯酶抑制，能够促进胆碱能的神经传递，使受体的激动时间被延长，虽然经过了fda批准上市，但是由于其具有严重的肝毒性而被较少使用。而新的研究已经发现一种具有乙酰胆碱酯酶的抑制作用的他克林同工型kojo他克林(kt2d)，其具有抗氧化特性，对aβ具有明显的神经保护作用，且肝毒性比他克林低，但是仍然需要大量临床试验数据，以确定其临床特性。多奈哌齐保持认知、全面性功能较好，不良反应相对较少，每日用药1次，具有良好的疗效-经济学效益，也是目前唯一获得fda批准的治疗各种严重程度ad的药物。卡巴拉汀用于治疗由帕金森所致的轻中度ad的药物，对于需要多种药物组合的患者其安全性较高。兴奋性氨基酸受体拮抗剂是fda批准的第一个用于中、重度痴呆治疗的药物，代表药物是美金刚。美金刚可改善认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状，尤其对中、重度ad患者妄想、激越等精神行为异常有一定的治疗作用。美金刚与胆碱酯酶抑制剂联合用于治疗中重度ad能有效改善认知功能及日常生活能力，且不增加不良反应的发生率。
技术实现要素：
本发明提供一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，具有清热解毒、填精补髓的功效，具有安全性高，副作用小等优点。
阿尔茨海默病在中医学中又被称为“痴呆”“善忘”“呆痴”“愚痴”等。《素问·调经论》中提到：“血并于下，气并于上，乱而善忘”，提示气血的逆乱能够导致“善忘”。清·王清任《医林改错》中认为：“高年无记性者，脑髓渐空，”《内经精义》中认为“年老肾精虚衰,髓源亏乏,使髓海不充,则神明不清而成呆病矣”。肾藏精,精气充于脑,脑为元神之腑,说明神有所主则思维敏捷、认知正常。
本发明药物组合物是以黄连解毒汤为基础方剂，加龟板胶、益智仁、酒大黄而成。方中黄连为君药，以泻心火兼泻中焦之火；黄芩为臣药，清泻肺热，泻上焦之火，佐药是黄柏，以泻下焦之火；方中三黄是通泻三焦之火，再佐以栀子为使药，泻火、除烦，可引热从小便而出；酒大黄善于清上焦血分热毒，且酒大黄具有泻热通便之功效，一方面泻火热，另一方面引邪从下外出，这样热邪更容易消除。龟板胶为血肉有情之品，在本方中具有三方面的作用：年老体衰，肾精亏损，脑髓失养，一则具有填精补髓之功，以充养脑髓；肾精亏损则无以濡养筋脉，易腰膝酸软，二则具有益肾健骨之功，能够强健筋骨；三则龟板胶具有清热滋阴之效，防止因黄连、黄芩、黄柏清热太过而伤阴；肾为先天之本，脾胃为后天之本，年老后脾肾阳气日渐衰弱，益智仁能够温补脾肾之阳，培补先天后天，以使脑髓得充。
黄连为方中君药，具有清热燥湿，泻火解毒的功效，黄连中的主要成分之一是黄连素。黄连素能够通过加速aβ的降解及减少aβ的生成而对ad起到治疗作用。有实验研究表明，其能够显著提高痴呆模型小鼠的学习记忆能力，说明黄连素对aβ的损伤具有保护作用。此外，黄连素还具有降低磷酸化tau蛋白水平，减少神经元纤维的缠结，保护大脑细胞，以达到防治ad的目的。
黄芩为臣药，具有清热燥湿、泻火解毒、凉血止血、清热安胎的功效。黄芩的主要化学成份是黄芩苷，其可防止因aβ诱导的线粒体酶减少，降低凋亡的神经元，具有一定的氧化应激的作用。
黄柏为方中佐药，具有清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮的作用。通过网络药理学的调查发现，ho-1是一种抗氧化应激反应的细胞保护酶，黄柏可以通过调控ho-1的活性来预防和治疗ad。同时，黄柏的甲醇提取物能有效抑制小胶质细胞中炎症因子和no的产生和释放，具有抗神经退行性变得作用。
龟板胶是龟甲经水煎煮、浓缩制成的固体胶。性味咸、甘、凉，归肝肾心经，功能滋阴清热、益肾健骨、填精补髓。
益智仁是姜科植物益智的干燥成熟果实。其性味辛、温。归脾、肾经，具有暖肾固精缩尿，温脾止泻摄唾的作用。研究表明益智仁的浸提液具有较高的清除过氧化氢、羟自由基活性的作用，以保护神经细胞防治ad。
酒大黄能泻下攻积，清热泻火，具有抗氧化应激的效应，可以减轻大脑缺血再灌注的损伤。
栀子具有清热泻火、除烦、清热利湿、凉血解毒的功效。栀子的主要化学成分是栀子苷。对ad大鼠的研究中发现，栀子苷能够改善ad模型大鼠的学习记忆能力，并且能够有效的抑制ad模型大鼠海马细胞的病理学变化。
本发明是发明人大量临床实践总结的经验方，组方严谨，疗效确切，药物剂量安全，是由如下重量份的原料药制成的：
黄芩8-12份、黄连6-10份、黄柏10-20份、栀子8-12份、龟板胶6-12份、益智仁10-20份、酒大黄8-16份；
优选为：
黄芩10份、黄连10份、黄柏15份、栀子10份、龟板胶10份、益智仁15份、酒大黄10份。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。
本发明的优点是：
本发明配伍独特，组方严谨，具有清热解毒、填精补髓的功效，适用于阿尔茨海默病引起的善忘、神情呆滞、反应迟钝、言辞颠倒、咽干口燥、尿赤便干、舌红苔黄、脉弦数。通过临床试验研究表明，其临床应用安全性高，能明显改善症状，且副作用较小。
具体实施方式
实施例1
由以下重量份的中药原料制成：
黄芩8份、黄连6份、黄柏10份、栀子8份、龟板胶6份、益智仁10份、酒大黄8份；
按照中药常规方法制成中药散剂。
实施例2
由以下重量份的中药原料制成：
黄芩10份、黄连8份、黄柏15份、栀子10份、龟板胶9份、益智仁15份、酒大黄12份；
按照中药常规方法制成中药散剂。
实施例3
由以下重量份的中药原料制成：
黄芩12份、黄连10份、黄柏20份、栀子12份、龟板胶12份、益智仁20份、酒大黄16份；
按照中药常规方法制成中药散剂。
实施例4
由以下重量份的中药原料制成：
黄芩10份、黄连10份、黄柏15份、栀子10份、龟板胶10份、益智仁15份、酒大黄10份；
按照中药常规方法制成中药散剂。
下面通过临床试验来进一步说明本发明的效果。
1.1一般资料
病例选自8月至8月的124例就诊于我校附院的阿尔茨海默病60-80岁的患者。
1.2诊断标准
诊断标准参照美国国立老化研究所(nia)和阿尔茨海默病学会(aa)提出的ad诊断标准。
1.3纳入标准
(1)符合美国国家衰老研究所(nia)和阿尔茨海默病学会(aa)提出的nia-aa诊断标准的患者；(2)头部ct或mri显示有脑萎缩。
1.4排除标准
(1)认知障碍能由其他精神疾病解释(如重度抑郁症、精神分裂症、肝肾功能不全、甲状腺功能低下、酗酒等)；(2)患有干扰认知功能评价的疾病；(3)有严重心、肝、肾和造血系统并发症者；(4)正服用与本研究无关的治疗痴呆的药物。
1.5分组方法
共计纳入患者124例，其中西医对症治疗组(对照组)60例和中医治疗组(观察组)64例。
1.6治疗方法
对照组给予盐酸多奈哌齐片(卫材中国药业有限公司,规格:5mg/片)初始计量为5mg，一个月评价患者的临床反应后加量至10mg。观察组给予该发明药物散剂(黄芩10份、黄连10份、黄柏15份、栀子10份、龟板胶10份、益智仁15份、酒大黄10份)。疗程均为3个月。
1.7观察指标及疗效指标
基本信息资料包括性别、年龄、病程、吸烟、饮酒。疗效指标包括adl、adas-cog、mmse评分。以上量表的测评工作均由同一组医师完成。
1.8统计方法
采用spss25.0进行数据的统计学分析。
2研究结果
2.1两组患者一般资料的比较
两组患者的性别、年龄、病程、吸烟、饮酒等一般资料的比较p＞0.05，差异无统计学意义。
表1两组患者一般资料的比较
2.2两组患者治疗前后adl评分比较
治疗后，两组患者adl评分较治疗前均有降低(p＜0.05)，且观察组低于对照组(p＜0.05)。
表2两组患者治疗前后adl评分比较
注：治疗后对照组与观察组相比＊p＜0.05。
2.3两组患者治疗前后adas-cog评分比较
治疗后，两组患者adas-cog评分较治疗前均降低(p＜0.05)，观察组优于对照组(p＜0.05)。
表3两组患者治疗前后adas-cog评分比较
注：治疗后对照组与观察组相比＊p＜0.05。
2.4两组患者精神状态量表评估比较
两组患者治疗后的mmse评分均高于治疗前(p＜0.05)，观察组高于对照组(p＜0.05)。
表4两组患者简易精神状态量表评分比较
注：治疗后对照组与观察组相比＊p＜0.05。
2.5两组不良反应发生率的比较
两组患者治疗期间不良反应的发生率未见明显差异，p＞0.05。
表5两组治疗期间不良反应发生率的比较
典型病例
例1
初诊：患者，女，66岁，10月就诊。2年前出现健忘，反应迟钝，严重时曾错服药物，走失2次。现神情呆滞，言语混乱，多思虑，烦躁，食欲减退。舌质红，苔薄，脉弦。adas-cog量表评分为39分；adl量表评分为43分；简易智能状态检查表15分。头部ct示多发腔隙性脑梗死；脑萎缩。曾间断口服盐酸多奈哌齐片5mg，后因失眠而停用。诊断为阿尔茨海默病。中医诊断为痴呆，证属心肝火旺。治以清热解毒、填精补髓。药用黄芩10g、黄连10g、黄柏15g、栀子10g、龟板胶10g、益智仁15g、酒大黄12g。日2次，早晚各100ml温水冲服。
复诊：30天后患者神情转佳，健忘减轻，愿意交流，食欲较前加强。家属诉患者最大的改变是自主按时服用药物，且药物服用多数较为正确。遂根据患者病情在该方基础上加砂仁15g以理中和胃。继服2个月巩固治疗。
三诊：患者用药2个月后再次复诊，健忘好转，沟通交流能力增强，食欲正常。量表评价：adas-cog量表评分为33分；adl量表评分为26分；简易智能状态检查表21分。继续服用上方以加强疗效。3个月后随访患者诉病情稳定，尚未出现走失情况。
例2
初诊：患者，男，72岁，2月就诊。主诉：记忆力减退、反应迟钝1年余。现症：记忆力减退，反应迟钝，心烦易怒，腰膝酸软，口苦，口干，眠差，大便干。舌红，苔黄，脉弦数。既往史：患者高血压病史5年，血压最高170/100mmhg，自述控制良好。头部mri示：皮质脑萎缩。adas-cog量表评分为39分；adl量表评分为40分；简易智能状态检查表18分。西医诊断：阿尔茨海默病。中医诊断：痴呆，阴虚火证。治法：清热解毒、补肾填髓。方药组成：黄芩12g、黄连12g、黄柏12g、栀子15g、龟板胶12g、益智仁15g、酒大黄8g。日2次，早晚各冲服100ml。
复诊：20天后患者记忆力较前略好转，心烦易怒、腰膝酸软减缓，口干、口苦减轻，他症同前。继服上方。
三诊：5月就诊。患者记忆力较前好转，反应能力较前加强，心烦易怒较少出现，口干、口苦明显好转。adas-cog量表评分为30分；adl量表评分为25分；简易智能状态检查表22分。患者诸症好转，嘱患者继续服用药物以巩固疗效。
例3
初诊：患者，男，76岁，3月就诊。主诉：记忆力减退2年余。现症：记忆力减退，反应迟钝，计算力减退，面红目赤，心悸不安，眠差，二便正常。舌质红，苔黄腻，脉弦。头部mri示：双侧大脑放射冠、基底节区腔隙性脑梗死，部分软化灶；老年性脑萎缩。adas-cog量表评分为38分；adl量表评分为43分；简易智能状态检查表15分。西医诊断：阿尔茨海默病。中医诊断：痴呆，心肝火旺证。治法：清热解毒、益肾填髓。方药组成：黄芩12g、黄连10g、黄柏16g、栀子15g、龟板胶15g、益智仁15g、酒大黄10g。日2次，早晚各温水冲服100ml。同时要求患者家属买口算卡训练患者的计算能力。
复诊：30天后患者记忆力较前改善，面红目赤减缓，心悸不安减轻。酒大黄改为15g，余药物不变。
三诊：7月就诊。患者记忆力较前改善，面红目赤、心悸不安好转。adas-cog量表评分为30分；adl量表评分为27分；简易智能状态检查表21分。患者症状好转，嘱患者隔日服用一次药物，以巩固疗效。
技术特征：
1.一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于，是由如下重量份的原料药制成的：
黄芩8-12份、黄连6-10份、黄柏10-20份、栀子8-12份、龟板胶6-12份、益智仁10-20份、酒大黄8-16份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于，是由如下重量份的原料药制成的：
黄芩10份、黄连10份、黄柏15份、栀子10份、龟板胶10份、益智仁15份、酒大黄10份。
3.如权利要求1或2所述的一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。
技术总结
本发明涉及一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，属于中药领域。是由如下重量份的原料药制成的：黄芩8‑12份、黄连6‑10份、黄柏10‑20份、栀子8‑12份、龟板胶6‑12份、益智仁10‑20份、酒大黄8‑16份。本发明配伍独特，组方严谨，具有清热解毒、填精补髓的功效，适用于阿尔茨海默病引起的善忘、神情呆滞、反应迟钝、言辞颠倒、咽干口燥、尿赤便干、舌红苔黄、脉弦数。通过临床试验研究表明，其临床应用安全性高，能明显改善症状，且副作用较小。
技术研发人员：黎明全;李玉娟;王冰梅;关树文;刘立影;刘聪
受保护的技术使用者：长春中医药大学
技术研发日：.12.19
技术公布日：.02.28
