的免疫治疗,似乎拿出了一种打的就是精锐,啃的就是硬骨头的气势,开始向肝癌、胃癌这样的硬骨头发起冲击。治疗难度低一点的癌症突破了,就得努力攻坚,给更多盼星星盼月亮等新疗法的患者希望嘛。
当然免疫治疗现在的攻坚,也更讲究方法了。就拿胃癌来说,PD-1/L1抑制剂们现在纷纷调转方向,不再尝试单药强攻,而是选择改用联合治疗的方法。
像前不久奇点糕们就介绍过,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的联合方案,取得了HER2胃/食管腺癌上的大突破。而这次,帕博利珠单抗又得出镜接受表扬了。
近期《柳叶刀·肿瘤学》上以论文形式,发表了临床II期EPOC1706试验的数据,这项日本试验的结果显示:帕博利珠单抗+仑伐替尼(lenvatinib)的免疫联合抗血管方案,在胃癌一二线治疗中的客观缓解率,达到了惊人的69%[1]!
在胃癌治疗上,帕博利珠单抗其实栽过跟头:二线治疗的III期KEYNOTE-061试验,它对比紫杉醇化疗没能体现优势;一线治疗的KEYNOTE-062试验,帕博利珠单抗联合化疗反而不如单药,单药获益也局限于PD-L1 CPS≥10的患者[2-3]。
虽然帕博利珠单抗也可以治疗存在错配修复缺陷(dMMR)或肿瘤突变负荷高(TMB-H)的胃癌患者,但这些患者并不占多数,比如dMMR的胃癌患者占比还不到10%。想要让更多患者从免疫治疗中获益,就得换用新的方案。
要挑搭档的话,新型抗血管生成药物仑伐替尼就不错,它和帕博利珠单抗组成的搭档,目前已经被FDA批准用于MSI-H/dMMR的子宫内膜癌治疗,而且在肝癌、肾癌等癌症中获得了突破性疗法(Breakthrough Therapy)资格认定。
而抗血管生成药物和PD-1/L1抑制剂联合使用,能从各个不同角度擦出火花的增效机制,奇点糕也不止一次地提到过了,毕竟这是免疫联合治疗目前成果最显着的方向。
看这张图眼不眼熟?知识点复习一遍吧~
(图片来源:Nature Reviews Immunology)
接下来就该说EPOC1706试验本身了,这项II期试验总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者,其中14名是一线治疗,还有15名是二线治疗。而在其它条件上试验要求非常宽泛,没有HER2阴性、PD-L1表达水平阳性等限定。
入组患者每日口服20毫克仑伐替尼,还要每三周注射一次200毫克的帕博利珠单抗。既然是评价抗肿瘤效果的II期试验,客观缓解率(ORR)就是试验的主要终点,基于此前胃癌试验的数据,研究团队把联合治疗的ORR目标值定在了30%。
事实证明,这显然低估了帕博利珠单抗+仑伐替尼的实力。试验第一阶段入组的前10名患者中,就有6名达到了客观缓解,这让研究团队备受鼓舞,继续完成了第二阶段19名患者的入组。
EPOC1706试验的初步数据,在今年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上公布:患者整体的客观缓解率达到69%,疾病控制率更是高达100%!截至数据统计时,29名患者的中位无进展生存期(PFS)为7.1个月。
就连病情稳定的9例患者,有8例也是肿瘤缩小的,只是没达到部分缓解标准
而且值得注意的是,这29名患者中只有两名属于理论上更适合免疫治疗的dMMR患者。就算排除掉这两名患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼的联合治疗在其他患者身上的疗效也丝毫不差,PFS和ORR分别是7.0个月和70%。
目前患者整体的中位生存期(OS)尚未达到,但治疗12个月时超过70%的生存率,也已经优于此前的各种临床试验数据。毕竟达到缓解=长效获益的特点,就是免疫治疗和化疗最大的不同嘛。
看看仍在治疗的几名患者,有多少能够维持获益不动摇吧
此外试验还对PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷(TMB)等生化标记物的作用进行了分析,联合治疗在PD-L1表达阳性(CPS≥1),尤其是CPS≥10的患者中ORR和PFS明显更高,但TMB水平与PFS没有明显关联。
而在安全性方面,3级以上治疗相关不良事件的发生率为48%,最常见的是高血压(11例,38%),但基本都可以通过剂量调整、对症用药等方式解决,可见联合治疗的安全性也是有保障的。
总而言之,帕博利珠单抗+仑伐替尼联合治疗,在胃癌治疗上的潜力确实是很不错的。虽然研究团队在论文中表示,日本等东亚地区患者的免疫治疗效果,本来就要优于欧美,但中日韩三国本来就是全球胃癌高发区,那疗效好一点岂不美哉?
编辑神叨叨
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参考资料:
1.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, .
2.Shitara K, Özgüroğlu M, Bang Y J, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, , 392(10142): 123-133.
3.Tabernero J, Van Cutsem E, Bang Y-J, et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study [J]. Journal of Clinical Oncology, , 37(18_suppl): LBA4007.
4.Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, , 357(6349): 409-413.
头图来源:Pixabay
《柳叶刀》子刊:胃癌联合免疫治疗新突破!帕博利珠单抗 仑伐替尼的免疫联合抗血管方案 一二线治疗客观缓...