编译：王姗姗来源：肿瘤资讯
胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，发现晚，进展快，预后极差，转移性PDAC（mPDAC）的治疗选择极其有限，除一线的含吉西他滨或氟尿嘧啶化疗外，几无其他治疗手段可选。近期发表于JAMA Oncology杂志的一项Ⅱ期研究尝试以双免疫检查点抑制剂联合治疗mPDAC，结果以失败告终。
研究背景
durvalumab是免疫检查点抑制剂，一种人源化抗程序性死亡蛋白配体（PD-L1）抗体，通过阻断PD-L1与程序性死亡蛋白（PD-1）结合而解除PD-L1依赖的免疫抑制效应，从而增强抗肿瘤T细胞的细胞毒活性；tremelimumab是另一种免疫检查点抑制剂，针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的人源化单克隆抗体，由于CTLA-4和PD-L1抑制剂的作用机制不同，对PD-L1和CTLA-4进行双重阻断可能具有协同作用。该研究在mPDAC患者中评估单用PD-L1抑制剂以及联合应用CTLA-4抑制剂的安全性和有效性。
研究方法
该研究是一项两阶段的多中心Ⅱ期随机临床试验，分为A和B两个阶段，A阶段是评估安全性的开放标签研究，根据A阶段的疗效结果再决定是否进行B阶段的扩展研究。
从11月26日—3月23日，共纳入6个国家21个地区的65例mPDAC患者，年龄≥18岁，既往只接受过基于氟尿嘧啶或吉西他滨的一线治疗。纳入患者按1∶1随机分为2组，联合治疗组接受durvalumab（1500 mg每4周1次）+ tremelimumab（75 mg每4周1次）治疗4个周期，之后给予durvalumab维持治疗（1500 mg每4周1次）；单药组患者接受durvalumab治疗（1500 mg每4周1次）。治疗至满12个月，或出现疾病进展或不可接受的毒性反应。疗效分析在意向性治疗人群中进行，安全性分析在接受了至少1剂研究治疗且治疗后数据可获得的患者中进行。主要终点为研究者根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、3个月时的疾病控制率（DCR）无进展生存（PFS）和总生存（OS）。以ORR来衡量治疗的安全性和有效性，并以此确定是否进入研究的B阶段，任一组的ORR达到10%作为进行扩展研究的阈值。
研究结果
研究随机纳入65例患者，联合治疗组32例，单药治疗组33例，单药组有1例患者因病情恶化未接受研究治疗，因此安全性分析共纳入64例患者。在联合治疗组（32例）和单药治疗组（32例）中，分别有7例（22%）和2例（6%）患者出现3/4级治疗相关不良事件。疲劳、腹泻和瘙痒是两组患者最常见的不良事件（表1）。总体上，64例患者中有4例（6%）因无法耐受治疗相关不良反应而停止治疗。
表1. 两组患者常见的治疗相关不良事件
联合治疗组患者的ORR为3.1%，单药组为0%；中位PFS均为1.5个月，6个月的PFS率分别为9.4%和3.6%；中位OS分别为3.1个月和3.6个月，6个月的OS率分别为36.2%和34.9%（图1）。因患者例数过少，无法分析治疗反应与PD-L1表达或微卫星不稳定状态之间的关系。
图1. 两组患者的（A）PFS和（B）OS结果
结论和展望
这是首项评估双免疫检查点抑制剂联合治疗mPDAC的Ⅱ期随机研究，疗效未达预期，反映出了mPDAC患者病情进展迅速、临床预后差的特点。无论如何，该研究中，durvalumab单药或联合tremelimumab均表现出良好的治疗耐受性，其中联合治疗有使患者获得更好疗效的倾向性。未来的研究或许应探索如何将免疫治疗与其他药物如化疗、靶向治疗联合，以克服PDAC独特的免疫抑制、乏氧及纤维化肿瘤微环境，并通过生物标志物筛选最有可能从免疫检查点抑制剂治疗获益的人群。
参考文献
O"Reilly EM, Oh DY, Dhani N, et al. Durvalumab with or without tremelimumab for patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, . DOI: 10.1001/jamaoncol..1588.
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